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實證醫學
考科藍：子宮頸癌疫苗有效預防子宮頸癌前期病灶 (Prophylactic Vaccination Against HPVs to Prevent Cervical Cancer AND Its Precursors)
晚上9:05:00
最近，這個疫苗十分熱門，除了「貨源短缺」造成的炙手可熱之外，最新的證據也顯示，接種這個疫苗，可以有效預防子宮頸癌前期病灶。
子宮頸癌 (cervical cancer) 已經被證實與人類乳突病毒 (Human Papillomavirus，HPV) 有關，這是一種雙股 DNA 病毒，目前共有 12種 病毒亞型被認為與子宮頸癌有關。
其中又以「第16型」被認為最惡性重大，而「第18型」也不惶多讓，這兩種亞型加起來，據估計佔了全世界子宮頸癌的三分之二以上。
在台灣，根據一項收集超過一萬位女性的研究分析結果，大約15%的女性感染人類乳突病毒，而亞型的分佈，從最多到最少分別為：HPV 52、16、58、56、39、51、18、68、31、 33、59、45與35。
資料來源：Characterization of Human Papillomavirus Infection in North Taiwan. J Med Virol. 2010;82:1416-23.
在台灣，根據一項收集超過一萬位女性的研究分析結果，大約15%的女性感染人類乳突病毒，而亞型的分佈，從最多到最少分別為：HPV 52、16、58、56、39、51、18、68、31、 33、59、45與35。
資料來源：Characterization of Human Papillomavirus Infection in North Taiwan. J Med Virol. 2010;82:1416-23.
子宮頸癌疫苗，就是針對人類乳突病毒而被研發上市，到底有沒有效呢？
“考科藍：接種子宮頸癌疫苗可以有效減少子宮頸癌前期病灶”
考科藍系統性綜論 (Cochrane systematic review) 是一種被認為非常嚴 (龜) 謹 (毛) 的研究方法，廣泛性的收集各式的高品質證據，經由統計分析提供目前最佳的證據。
最近一期的研究結果顯示，根據目前的研究結果，高品質證據 (代表未來被推翻的機率不高) 顯示，接種子宮頸癌疫苗可以顯著降低子宮頸癌前期病灶。
這項分析收納了 26項隨機分派研究，總共有 73,428位受試者參加，這些研究的研究結果是以「子宮頸癌前病變」包括子宮頸上皮內癌化 (cervical intraepithelial neoplasia, CIN)、子宮頸原位腺瘤 (cervicaladenocarcinoma in situ, AIS) 為主。
如果可以減少這些子宮頸癌前病灶被認為間接可以減少子宮頸癌的風險。
編按：這一篇系統性綜論沒有納入「最新的九價疫苗」是因為「沒有九價疫苗與安慰劑比較的隨機分派研究」，前幾年發表在 NEJM 上的研究是與自家的四價疫苗相比喔！
編按：這一篇系統性綜論沒有納入「最新的九價疫苗」是因為「沒有九價疫苗與安慰劑比較的隨機分派研究」，前幾年發表在 NEJM 上的研究是與自家的四價疫苗相比喔！
編按：研究顯示，從感染 HPV 到產生侵入性癌症，最少需要 10年的光陰，因此，目前還沒辦法做那麼長時間的研究，因此使用「代理終點」是常見的做法。
這項分析針對「二價」與「四價」子宮頸癌疫苗，涵蓋了最常見的 16 與 18型病毒亞型，結果顯示，不論是從未感染 HPV，或是未感染 HPV 16/18 (代表已感染其他亞型)，接種疫苗都可以顯著降低癌前病灶的風險。
資料來源：Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May 9;5:CD009069.
“罕見的副作用引起多國關注，但未經證實”
編者的概念是「沒有無副作用的藥品」，在這項考科藍分析中，嚴重不良反應 (severe adverse events, SAEs) 與安慰劑沒有太大的差異，但並不代表「沒有副作用」。
在日本，曾有許多報導指出，接種子宮頸癌疫苗後的年輕女性，出現莫名的症候群，症狀包括疼痛、頭暈、疲倦等，甚至被診斷為罹患慢性倦怠症候群 (chronic fatigue syndrome)。
但是在正式的醫療文獻中，包括經同儕審核的期刊，卻沒有太多相關的報導。
更多有關接種子宮頸癌疫苗產生罕見副作用的報導，請參考：全球「痛痛女孩」的吶喊，10年來為何被消音？
編按：這是第一次引用非醫學文獻的報導，因為是罕見副作用，其因果關係真的很難斷定，也無法鐵口直斷絕對沒有，特此說明。
事實上，台灣的藥品不良反應通報系統，也接獲許多與接種子宮頸癌疫苗「有關」的副作用報告，但這些副作用絕大多數被認為「無直接因果關係」而結案。
編按：有寫過藥品不良反應通報的專業人員就知道，要讓因果關係成立，需要「再用一次」，或是文獻上有比較可信的證據佐證，因此並不容易成立。
“年齡是有差異的，26歲以上接種效果顯著較差”
目前的子宮頸癌疫苗，適用於9 至 26 歲的女性，但如果年齡不小心大於這個魔術數字，就不能接種了嗎？
這是一個爭執很久的問題，大部分專家的意見是「雖然年齡較大，可能已經暴露過特定亞型的HPV病毒，但接種疫苗可能還是可以涵蓋其他亞型 (?)」
但這有證據嗎？
在這項系統性綜論中，分析了 25 至 45 歲的女性，接種子宮頸癌疫苗的效果，發現：
(1) 不論是否感染過 HPV 的 25 至 45 歲的女性：接種平均追蹤 3.5 年，子宮頸癌疫苗並不然顯著減少癌前病變的風險，每萬人145人 及 每萬人107人 (相對風險 RR 0.74 並沒有達到統計上顯著差異)。
(2) 從未感染過 HPV16/18 25 至 45 歲的女性：如果從未感染過這兩種高致癌亞型，則接種子宮頸癌疫苗仍然具有一定的保護力，癌前病變的風險每萬人降低 31人 (RR 0.30 達統計上顯著差異)。
答案是，除了年齡之外，「是否感染過 HPV」也是重要關鍵！
“年齡是有差異的，26歲以上接種效果顯著較差”
目前的子宮頸癌疫苗，適用於9 至 26 歲的女性，但如果年齡不小心大於這個魔術數字，就不能接種了嗎？
這是一個爭執很久的問題，大部分專家的意見是「雖然年齡較大，可能已經暴露過特定亞型的HPV病毒，但接種疫苗可能還是可以涵蓋其他亞型 (?)」
但這有證據嗎？
在這項系統性綜論中，分析了 25 至 45 歲的女性，接種子宮頸癌疫苗的效果，發現：
(1) 不論是否感染過 HPV 的 25 至 45 歲的女性：接種平均追蹤 3.5 年，子宮頸癌疫苗並不然顯著減少癌前病變的風險，每萬人145人 及 每萬人107人 (相對風險 RR 0.74 並沒有達到統計上顯著差異)。
(2) 從未感染過 HPV16/18 25 至 45 歲的女性：如果從未感染過這兩種高致癌亞型，則接種子宮頸癌疫苗仍然具有一定的保護力，癌前病變的風險每萬人降低 31人 (RR 0.30 達統計上顯著差異)。
答案是，除了年齡之外，「是否感染過 HPV」也是重要關鍵！
“如果要接種，疫苗之間有差異嗎？”
▲市面上的三種子宮頸癌疫苗，涵蓋的病毒亞型不同，預防效力也不同。
目前已核准三種子宮頸癌疫苗包括 Cervarix (二價)、Gardasil (四價、九價)，並沒有直接比較的研究結果，只能間接根據涵蓋的病毒亞型推論九價的嘉喜防護力較為全面。
針對 6、11型主要是預防生殖器疣 (wart)，16、18型約涵蓋 66% 的子宮頸癌病例，而 31、33、45、52 及 58 型則再涵蓋約 15% 的病例。
除了價數不同，價數越多當然反映出價格，二價疫苗接種三劑約一萬元，四價則是一萬兩千元，九價 (如果有貨的話) 則達一萬五千元。
編按：價格隨各醫療機構定價而有差異，這裡只是超級粗估。
疫苗接種是公共政策中非常重要的一環，打與不打之間，除了證據，還有許多考量，經濟效益、因為接種而產生的不良反應配套措施，妳打是不打呢？
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