[臨床藥學] 癌症免疫治療新藥機轉 (Molecular Mechanism of Immune Checkpoint Inhibitors)

▲癌細胞有很多方法逃過我們的免疫系統，但現在有了解藥。

癌症免疫療法 (immune therapy)，是利用「自己」的免疫系統攻擊癌症細胞，而不是傳統用「毒殺」癌症細胞的作法。

傳統的細胞毒殺化學治療，顧名思義，要做到「精準打擊」是有難度的，因此，許多不是攻擊目標的「正常細胞」也可能一併被毒殺掉了。

標靶治療 (targeted therapy) 則是利用直接作用在與癌細胞存活，或是複製生長有關的「途徑」上，例如VEGF掌控腫瘤血管新生 (neovascularization)，則VEGF單株抗體可以作用在過度表現VEGF的癌細胞上，直接抑制讓癌細胞生長的機制。

現在，時代已經進入免疫療法時代，利用免疫系統，找出被忽略的癌細胞，將它摧毀。

“找出免疫系統為什麼忘掉癌細胞是關鍵”

人類的免疫系統是「認得」癌細胞的，在淋巴組織裡，T細胞會被抗原表現細胞 (antigen-presenting cell, APC) 活化，被活化的T細胞走到周邊組織，找出並摧毀帶有抗原 (antigen) 的癌細胞。

事情到這邊看起來都非常完美，但癌細胞也不是省油的燈。

癌細胞有許多可以「調控」甚至「摧毀」我們自體免疫的方法 (確實是一款真正的戰爭遊戲)。

例如，表現CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4)，經由競爭性抑制CD28與APC上的CD80與86結合，會減少T細胞活化。

讓我們可用之兵變得更少，這一招真是狠毒啊！

再來，對抗癌細胞的「適應性 (adaptive)」免疫反應會受到另一個表現在T細胞上，稱為PD-1 (programmed cell death protein 1) 的蛋白質影響。

PD-1或與PD-L1或PD-L2結合，降低免疫反應。聰明的癌細胞利用過度表現PD-L1 (可以將PD-1及PD-L1的關係看著電燈開關，PD-L1可以把電燈關掉，讓免疫系統找不到癌細胞) 讓免疫系統失效。

因此，阻斷PD-1或PD-L1作用的單株抗體，同樣可以恢復免疫系統對癌細胞的追殺功能。

“目前已經有許多已上市或研究中的檢查哨抑制劑”

前面提到的「重振免疫系統雄風」的癌症免疫療法，多為檢查哨抑制劑 (checkpoint inhibitors)，已經上市的藥品包括ipilimumab (CTLA-4抑制劑)、nivolumab (PD-1抑制劑) 等等。

這些藥品也被核准用於過去束手無策的黑色素瘤、頭頸部癌，甚至是非小細胞肺癌等。

許多研發中 (請見大圖) 的檢查哨抑制劑正在臨床前期或臨床試驗中，2016年有許多大型研究結果發表，初步結果是令人滿意的，當然，隨著免疫系統活化，也可能有過度活化免疫作用的副作用。

“肝炎、腸炎、肺炎，甚至致命性的心肌炎是曾經被報導過的重大副作用”

癌症免疫治療為癌症治療打開了新頁，應該是過去十年來，在癌症治療上最重大的突破性進展，雖然價格非常非常昂貴，部分還要合併治療 (更是昂貴)，但隨著科技進步，希望 (或許是奢望，甚至變成失望) 可以降價 (沒了)。

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