[臨床藥學] 癌症免疫療法副作用處理建議 (Treatment of the Immune-Related Adverse Effects of Immune Checkpoint Inhibitors)

癌症的 免疫療法 (immuno-therapy) 是近年來很熱門的治療選項之一，有別於傳統細胞毒性或是標靶治療，免疫療法希望透過自己的免疫系統，攻擊該死的腫瘤細胞。 ＂與坊間的免疫療法不同，目前主流為檢查哨抑制劑＂ 與坊間未經許可的 ＂抽出來活化再打回去＂ 的免疫...


癌症的免疫療法 (immuno-therapy) 是近年來很熱門的治療選項之一，有別於傳統細胞毒性或是標靶治療，免疫療法希望透過自己的免疫系統，攻擊該死的腫瘤細胞。

 ＂與坊間的免疫療法不同，目前主流為檢查哨抑制劑＂

 與坊間未經許可的＂抽出來活化再打回去＂的免疫療法不同，這裡提到的是經官方核可使用的檢查哨抑制劑 (checkpoint inhibitors) 喔。

 淋巴T細胞是這場作戰的主要關鍵人物，他可以辨識癌症細胞，並且攻擊他，但癌症細胞也不是吃素的，能夠存活下來自然有兩把刷子。

▲淋巴組織中，抗原表現細胞 (APC) 與T細胞的對話，CTLA-4會抑制T細胞活化。

CTLA-4會阻擾T細胞的活化，因此，利用CTLA-4單株抗體 (monocloncal antibody) 可以有效逆轉這個問題，別來打擾T細胞。

▲週邊組織中，第二個程咬金是PD-1與PD-L1/L2。

 腫瘤細胞絕對不是吃素的，腫瘤細胞上的PD-L1/L2會與PD-1結合，再次抑制T細胞的活性，同樣的，如果我們可以打破這個機轉，就可以讓T細胞重生。
利用PD-L1或PD-1的單株抗體，就可以解決這個問題。

＂檢查哨抑制劑作用廣泛，但不是所有癌症都有效＂

目前經美國FDA核准的檢查哨抑制劑，多核准用於＂黑色素瘤＂、＂治療失敗的後期非小細胞肺癌＂、＂使用血管新生抑制劑失敗的腎小細胞癌＂與特定血液腫瘤等。

看起來用途十分廣泛，畢竟利用自己的免疫系統，只要辨認的出來，腫瘤細胞上表現同樣的機轉 (PD-L1、PD-1)＂應該＂都有機會。

但，有一好沒兩好，小時候偷葡萄，長大偷牽牛 (台語)。

編按：我們也不知道上面那句話到底與這何關

檢查哨抑制劑仍然有許多與免疫反應有關的副作用，且，並不好處理。

＂檢查哨抑制劑的免疫相關副作用，源自於不平衡＂

根據研究，PD-1抑制劑 (例如nivolumab) 的免疫相關副作用發生率低於CTLA-4抑制劑 (例如ipilimumab)，當然，兩者併用於治療黑色素瘤時，免疫相關副作用發生率更高。

以嚴重度第三、四的治療相關副作用發生率：

nivolumab 16%
ipilimumab 27%
nivolumab + ipilimumab 55%

研究中常觀察到的免疫相關副作用包括＂皮疹 (rash)＂、＂肝炎 (hepatitis)＂、＂腹瀉/腸炎 (diarrhea/colitis)＂、＂肺炎 (pneumonitis)＂等。


▲檢查哨抑制劑引起的免疫相關副作用處理建議 (最新版)

因為這類副作用與過度免疫反應有關，嚴重時甚至可能使用免疫抑制劑 (例如mycophenolate mofetil)、cyclophosphamide等。

罕見的免疫相關副作用包括胰臟炎 (pancreatitis)、血液毒性，例如自體免疫溶血性貧血 (autoimmune hemolytic anemia, AIHA) 等。

雖然在停藥後大都會逐漸好轉，但嚴重時可能必須使用類固醇 (prednisone 1 mg/kg QD 或相等劑量類固醇) 治療。

也曾報告過神經毒性，例如感覺性神經病變或感覺異常，甚至有無菌性腦膜炎 (aseptic meningitis)，類重症肌無力症 (myasthenia gravis–like syndrome)，或是GBS (Guillain-Barré syndrome) 等。

這些免疫相關的副作用值得大家的注意。

結語：以己之矛攻腫瘤之盾，須注意免疫相關副作用

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