[臨床藥學] 報告用大圖：Doxorubicin引起的心毒性 (Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity)

這不是新梗，但是是重要梗，癌症從來不是＂少見的疾病＂，而 doxoruibicin (醫師常因為藥品外觀戲稱為小紅莓) 也不是＂少用的藥品＂。 所有醫療人員都知道doxoruibicin可能造成 心毒性 (cardiotoxicity) ，今天NEJS編輯群們揮汗如雨地...


這不是新梗，但是是重要梗，癌症從來不是＂少見的疾病＂，而doxoruibicin (醫師常因為藥品外觀戲稱為小紅莓) 也不是＂少用的藥品＂。

 所有醫療人員都知道doxoruibicin可能造成心毒性 (cardiotoxicity)，今天NEJS編輯群們揮汗如雨地 (汗) 為各位複習這個問題。

 ＂三重機轉夾攻心肌細胞＂

Anthracycline類藥品，例如doxoruibicin透過三種機轉夾攻心肌細胞，分別是：

 (1) 使細胞粒線體 (mitochondrial) 功能壞去：從大一的普生就知道粒線體是細胞的核電廠，如果都關廠了，細胞就會缺乏能源，甚至死亡。

 (2) 增加自由基 (free radical)：已經數不清多少藥品的毒性與自由基有關，anthracycline類藥品結構上的＂quinone＂，會與氧分子電子交換。除此之外，他們會與＂鐵＂形成複合物，進入氧化還原反應鏈，這兩個反應都會產生過多的自由基。

 (3) 抑制拓樸異構酶 (topoisomerase) 造成DNA斷鏈：生化老師向我們揮手了，拓樸異構酶一直是DNA雙股分分合合的重要推手，anthracycline類藥品會抑制拓樸異構酶2b (beta)，使DNA雙股斷鏈。

 三重機轉夾攻下，心肌細胞非死即傷。

 ＂累積劑量超過_______會顯著增加心毒性＂

 ＂請問doxoruibicn累積劑量超過多少，心臟毒性風險顯著增加＂這個問題出現超過千次，早期的數據是：

 400 mg/m2：3%
550 mg/m2：7%
700 mg/m2：18%

 因此，＂約定成俗＂建議累積劑量不要超過550 mg/m2。

 資料來源：A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. (被引用1730次的1973年文獻，歡迎考古學家進入)

 隨著科技進步，對心臟功能評估方法的改進，2003年時，重新做了一次評估：

 400 mg/m2：5%
500 mg/m2：16%
550 mg/m2：26%

 看起來，1970年代時的檢查敏感度欠佳，因此，較新的建議是累積劑量不要超過400至450 mg/m2。

 資料來源：Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. (被引用1018次，不遑多讓)

 除了累積劑量外，傳統心血管疾病危險因子可能也有貢獻，包括高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖等。

 ＂預防心毒性方法多，但不一定有效＂

 目前唯一核准用於預防anthracycline類藥品心毒性的藥品是＂dexrazoxane＂，他的作用機轉分成兩派：

 第一派：與鐵離子結合，就像EDTA一樣，但其他螯合鐵離子更強的武器，例如deferasirox，卻沒有保護作用，因此這個說法目前已經式微。

 第二派：與拓樸異構酶的ATP結合位置結合，改變拓樸異構酶型態，避免anthracyclines類藥品與拓樸異構酶結合，這個說法目前是主流。

 編按：第二派的說法引起許多疑慮，包括是否會影響anthracyclines類藥品效果，在大型臨床試驗中看到確實可能影響＂反應率 (response rate)＂但存活率 (survival rate) 並沒有顯著差異。

 除了使用dexrazoxane預防心毒性外，其他方法包括：

 ★持續輸注doxorubicin：在肉瘤 (sarcoma) 與淋巴瘤 (lymophoma) 研究中具有心臟保護效果，其他癌症仍需研究。

 ★使用微脂粒doxorubicin：微脂粒包覆可以改變doxorubicin的藥物動力學與組織穿透度，但不會影響效果，讓抗癌藥品不會亂跑，乖乖的留在血管中，但因為價格昂貴 (20 mg 13,000~14,000元左右)，較少使用。

 ★ACEI或ARB類藥品：對！你沒看錯，曾經被提出具有心臟保護作用的降血壓藥品，但沒有太多數據支持，可能只是改變心臟血行動力學而已，目前並非主流。

 結語：累積劑量秀下限，謹慎評估與追蹤，才能避免討厭的副作用

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