這個"老"問題存在已久，之前我們也曾碎念過好幾次，包括:

2011/6/15 COPD患者使用Spiriva吸入劑可能增加死亡風險 (Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with COPD)

2013/6/17 [臨床藥學] COPD患者使用Spiriva吸入劑可能增加死亡風險 2013更新 (Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with COPD)...

吸入型抗膽鹼激性藥物 (inhaled anticholinergics) 被認為"可能"增加心律不整，甚至是心因性死亡 (cardiovascular death)，因此很早之前，就有相關綜合分析結果支持這樣的說法...

Adapted from JAMA 2008;300:1439-50.

接著，針對目前廣泛使用的tiotropium的噴霧劑型 (Respimat)，綜合分析也發現，使用這個藥物相較於安慰劑，顯著增加受試者死亡風險達52% (RR 1.52; 1.06-2.16); P=0.02)...

且有劑量上的差異，較高劑量 (10 mcg) 增加2.1倍死亡風險 (RR 2.15; 1.03-4.51; P=0.04)，較低劑量 (5 mcg) 增加1.4倍風險 (RR 1.46; 1.01-2.10; P=0.04)...

Adapted from BMJ. 2011;342:d3215.

看起來，過去的數據能夠產出的已經到了極限，但即使是綜合分析，仍然有力有未怠的時候，尤其是沒有任何一項具有足夠樣本數目與追蹤時間的隨機分派研究時...

昨天的NEJM上刊登了一項"夢幻般"的研究，這項研究目的為紮紮實實地比較同樣藥物，不同劑型之tiotropium (Spiriva) 對COPD病人死亡率的影響...

希望克服過去所有的障礙，一口氣把這個問題解決掉! (有決心喔!)

這項多中心隨機分派雙盲研究，收納COPD病人，可以包括心臟血管疾病病史 (排除過去6個月內曾發生心肌梗塞，或因為3~4期心臟衰竭住院，或過去12個月內曾因不穩定或危及生命的心律不整)...

附註: 過去許多為了證明"療效"的研究都排除這類病人，在安全性的應用性上受到很大限制

這些受試者被容許使用其他治療COPD藥物，除了吸入型抗膽鹼激性藥物之外...

附註: 同樣的，鎖定"療效"的研究幾乎是不容許這麼做的

隨機分派後分成三組，分別為Respimat 5 mcg 或 10 mcg 或Handihaler 18 mcg，每位受試者都會拿到兩種吸入劑，其中一個是安慰劑...

主要安全性終點為所有原因死亡 (death from any cause) 所需時間 (因此以HR呈現)，主要療效終點為首次COPD惡化住院風險...

這項研究非常迅速，從2010年5月到2011年4月收納受試者，2013年5月就結束，2013年9月就正式發表，可以說是超高效率之典範!!

總共隨機分派了17,183位受試者，其中高達17,135位 (99.7%) 受試者至少使用一劑藥物!!

後續追蹤率也高達99.7%，且三組之間停要的原因分佈也沒有太大差異，追蹤時間中位數為2.3年，研究結果顯示:

- Respimat 5 mcg 相較於 Handihaler 死亡風險無顯著差異 (HR 0.96; 0.84-1.09)
- Respimat 2.5 mcg 相較於 Handihaler 死亡風險同樣無差異 (HR 1.00; 0.87-1.14)

因為安全性終點是"非劣性設計 (noninferiority  design)"，所設定的95% CI上限為1.25，因此是達到非劣性的要求的~

預先設定的次組分析也顯示，即使是有心血管疾病病史的受試者，使用Resipmat相較於Handihaler也不會顯著增加死亡風險 (HR 0.81; 0.58-1.12)...

療效部分，雖然不是本次研究的亮點，但不同劑型之間同樣是沒有差異的...(原則上這就是一篇"沒有差異"的研究阿!!)

作者們認為，過去的綜合分析結果的角色應該是引發假說的 (hypothesis-generating)，而觀察性研究容易受到未量測到的共同影響因子而出現偏誤...(這大家都非常熟悉了~)

作者們認為這項研究的獨到之處是:

(1) 大 (樣本數目夠大啦~)

(2) 廣 (並未排除有心血管疾病病史)

(3) 深 (後續追蹤的比例非常的高)

但是仍然是有些受限的地方，例如沒有安慰劑組，但這也不能怪他，因為實際上很難達成，尤其是一個症狀控制的藥物 (支氣管擴張劑)...

結論是，tiotropium的兩種劑型 (Respimat與Handihaler) 對COPD病人的死亡風險並無顯著影響...這件事情暫時告一段落...NEJS第一手報導

Adapted from N Engl J Med. online published September 8, 2013.