最近，BMJ上一篇綜合分析 (meta-analysis) 顯示合併ACEI類與ARB類藥物可能並不能提供更多好處，反而增加不良反應 (高血鉀，低血壓，腎衰竭等) 風險...

Adapted from BMJ 2013;346:f360.

從這篇綜合分析引出了一些問題，研究者在討論中提到COOPERATIVE這項隨機分派研究，查了一下這篇研究被引用的次數高達1130次 (驚!!)

這篇研究是被用來佐證ACEI與ARB類藥物合併治療能夠顯著減少蛋白尿 (proteinuria) 的研究之一...

引用來，引用去，引用來，引用去，一直到了2008年...

一篇綜合分析的作者們，在檢視這項研究的數據時，發現了一些奇怪的"学園七不思議殺人事件現象" (詳見金田一少年)...

投書到Lancet的研究者們，對這項研究提出了諸多質疑...包括:

(1) 原作者在進行隨機分派前，為了確保隨機分派的平衡 (balance)，進一步根據三個變項 (基礎腎功能，基礎蛋白尿，以及對ACEI類藥物的反應) 進行分層 (stratification)...

但是呢，說巧還真巧，這項研究的隨機分派結果，平衡地讓人覺得很恐怖，在原文的表一 (傳說中的隨機分派結果表) 顯示，各項變項在三組之間的分部都非常的平均 (下圖)

(2) 整篇文獻的95%信賴區間以及報告的風險比值 (hazard ratio) 都非常奇怪，利用Cox迴歸模式估計的95%信賴區間，經過對數 (log) 轉換後，都不對稱 (應該是對稱的阿!!)

投書作者認為，原作者不知道用哪一種特殊Cox迴歸模式算的

(3) 結果數據很瞎，原先發表在Lancet上的分析結果，HR為0.34，95%信賴區間為0.19-2.68，但P值卻低於統計顯著水準，為0.031 (下圖)...

連我統計這麼差的人看起來都怪怪的 (敏感度低)，更何況是Lancet的主編們，還有原作者 (推眼鏡)...


當然，原作者立刻更正了 (上圖) 數據，說"歹勢啦，弄錯了" 但更正後的數據，都沒有統計上顯著差異 (也就是說，這項研究的結果必須重新推論了，原文中的那些，一切僅供參考)...

(4) 原作者在研究開始前，以一個為期18週的"熱身"期，評估納入受試者對ACEI類藥物的反應，並在原文中表示:

"這項研究中，被界定為低反應者的受試者，尿蛋白排除差異為-3%~-7% 間，相較於界定為具反應者的-24.4%~-54.2%，這樣的發現讓我們在這項研究裡面以-7%作為限制隨機分派以及統計分析的分界點..."

為避免我英文太破， 特別把原文貼上對照

"We also recorded during this prerandomisation period that some patients did not respond adequately to trandolapril (defined as low responders). Change in daily urinary protein excretion in these patients
was –3% to –7%, compared with the remaining responsive patients, with a mean percentage change of –44·7% (95% CI –21·4 to –54·2%). These findings prompted us to classify participants in our trial—with –7% as a cut-off for restricted randomisation and statistical analysis."

咦!? 見鬼了，原作者不是說，試驗前就以-7%分層隨機分派嗎? 那他是如何在預知這些受試者對ACEI類藥物的反應而訂出這樣的標準來進行隨機分派呢?

又是一個不可思議...

資料來源: The COOPERATE trial: a letter of concern

(5) 這些數據上的疑慮讓Lancet要求原作者說明，並要求日本昭和大學組成調查小組並向Lancet回報調查結果，經過一連串的調查，得到的"令人不意外"的發現包括:

1. 原作者在原文中表示，這項研究經過當地人體試驗委員會審核通過 = 查無此事

2. 原作者表示，有取得受試者的"口頭同意" = 根本沒有

3. 原作者在原文中表示，這是項雙盲研究，但其實身為第一作者的他，對病人的分派結果其實瞭若指掌 = 並非雙盲

4. 原作者對於報告中多項數據的正確性，令人質疑，而自己也沒有辦法完整說明

所以，最後Lancet於2009年10月，決定撤銷這篇研究!!

Retraction—Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial

但這項研究在Lancet上存在了那麼長一段時間，當初"不小心"讓這篇研究刊登的主編與同儕審核的專家們...

是不是也想說..."我的數字辨認能力很弱"...(瞎)