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[EBM] 代理終點 (Surrogate Endpoints)...

新藥開發走到臨床試驗的階段時，一開始大都會採用代理終點 (surrogate endpoint) 的方式...

內行的看門道，看久了之後，大家都對知道這些藥物對於代理終點的效果都非常的顯著，一旦推向"比較硬"的終點後...

"事情就不是這樣了"

最常見的代理終點，就是糖化血色素 (glycated hemoglobin)，這麼久以來，不知道有多少糖尿病的新藥是藉由證明可以下降糖化血色素上市的...

常見的代理終點分類如下:

(1) 與某件預後有關的危險因子 (risk factor): 例如血壓之於心血管疾病

(2) 器官損傷的臨床前表現 (pre-clinical manifestations): 例如微蛋白尿之於糖尿病腎病變

(3) 路人 (bystander): 例如C反應蛋白 (C-reactive protein) 之於心血管疾病

附註: 之所以是"路人"的原因在於其於疾病發生之間的因果關係，或是生理角色並未完全了解，所以觀察到是有關的，但不確定為什麼有關

對證據的末端使用者 (end-user) 來說，我們想要知道的就是，採用代理終點的臨床研究，我們該用甚麼眼光看待它?

在GRADE證據評比系統中，代理終點屬於間接證據 (indirectness) 部分，在PICO的"O"，採用代理終點會影響到證據等級...

事實上，使用代理終點也有評讀依據，可能要考慮的問題包括:

(1) 代理終點與病人重要預後 (patient-important outcome) 之間是否有"強烈，獨立且一致"的關係

(2) 是否有其他隨機分派研究以同樣的代理終點證實可以改善病人重要預後

以糖化血色素這個已經被用到爛的代理終點，可能鮮少有人會質疑他與糖尿病併發症之間的關係 (0與1的問題)，再來就是降低糖化血色素與併發症風險之間的關係 (1到10的問題)...

有關這個問題，大家最愛舉的例子就是rosiglitazone，數項大型隨機分派研究都證實該藥物可以改善病人血糖控制 (以糖化血色素做為代理終點)，大家也都希望看到可以降低心血管疾病風險...

但直到目前為止，研究發現卻是相反的，因此，美國食品藥物管理局在這件事件後，要求新的糖尿病治療藥物的上市研究都必須包括心血管疾病的試驗終點...

為什麼代理終點常常失效?

最常被引用的原因就是"我們對疾病生理學的了解有限"，但更多時候，可能是我們的藥物效果真的有限，過去的痛苦回憶歷歷在目，建議在判斷代理終點時還是慎重一點比較好，避免過度誇大或推測臨床療效...(真的!!←最近的口頭禪)

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